Venus Versus Virus ruota attorno alla vita di una giovane ragazza di nome Sumire Takahana che ha avuto il potere di vedere i fantasmi sin da quando era piccola, nonostante nessuno le crede. Una notte mentre corre verso il suo dormitorio per fare il coprifuoco, una spilla vola fuori dal nulla e lei ci punge un dito e vede un demone. All'improvviso, un'altra ragazza vestita con abiti da gothic lolita arriva con un'enorme pistola e uccide il demone. Una volta che il calvario è finito, la ragazza dà a Sumire un volantino per un negozio di abbigliamento locale, Venus Vanguard. Quando Sumire arriva al negozio, la ragazza, il cui nome è Lucia Nabashi, le spiega che poiché ha puntato il dito sulla spilla di Lucia, Sumire ora ha il potere di vedere i demoni così come i fantasmi. Inoltre, Lucia ora vuole che Sumire la aiuti a liberare il mondo da questi demoni chiamati Virus che minacciano di consumare tutta l'umanità.