Questa serie animata inizia un decennio dopo che i Ghostbusters originali hanno salvato New York City. Tutti i ragazzi hanno lasciato la città tranne Egon, che ora insegna in un corso di studi sul paranormale all’università locale. Ma un demone onnipotente si è risvegliato dall’ibernazione per devastare le masse ignare. Nel disperato tentativo di reclutare una nuova squadra, Egon e la coraggiosa Janine si rivolgono a quattro dei suoi studenti adolescenti Kylie, Eduardo, Garrett e Roland. È solo questione di tempo prima che Egon, Janine, il vecchio amico Slimer e i “ragazzi” si uniscano per liberare la città dai malvagi.