Derek Zoolander, famoso supermodello e vincitore per tre anni di seguito del prestigioso premio assegnato al "Modello Maschile dell'Anno", si vede "scippare" il premio dal nuovo idolo delle passerelle, Hansel, mentre un giornale rivela la sua idiozia. Per Zoolander è uno shock, la fine della sua carriera. In cerca di qualcosa che dia un nuovo senso alla sua esistenza, Zoolander viene contattato da Mugatu, lo stilista più 'in' del momento, affinché diventi l'immagine per la sua nuova collezione, un grande evento al quale sarà presente anche il nuovo primo ministro della Malesia. Ma Derek non sa che in realtà Mugatu ha in mente altro: dietro a lui c'è una segreta coalizione di stilisti che, preoccupati dal progetto del primo ministro di combattere lo sfruttamento di manodopera minorile nelle fabbriche tessili, hanno deciso di assassinarlo, utilizzando appunto Zoolander che, per la sua piattezza cerebrale, può diventare un killer manovrabile...