Leonard Shelby è affetto da una particolare forma di amnesia che lascia intatti i vecchi ricordi ma comporta la perdita della memoria breve. Attraverso un'affannosa ricerca compiuta per mezzo dell'azione e della scrittura, che serve a registrare ciò di cui la percezione non può farsi sicuro garante, Leonard cerca l'assassino della moglie, l'ultimo ricordo che "non riesce a ricordare di dimenticare".