Stati Uniti del Sud, alla vigilia della guerra civile. Il cacciatore di taglie di origine tedesca dottor King Schultz, su un carretto da dentista, è alla ricerca dei fratelli Brittle, per consegnarli alle autorità piuttosto morti che vivi e incassare la ricompensa. Per scovarli, libera dalle catene lo schiavo Django, promettendogli la libertà a missione completata. Tra i due uomini nasce così un sodalizio umano e professionale che li conduce attraverso l'America delle piantagioni e degli orrori razzisti alla ricerca dei criminali in fuga e della moglie di Django, Broomhilda, venduta come schiava a qualche possidente negriero.