In vacanza a Los Angeles, Walter, il più grande fan al mondo de I Muppet, e i suoi amici Gary (Jason Segel) e Mary (Amy Adams) di Smalltown, USA, scoprono il malvagio piano del petroliere Tex Richman (Chris Cooper) per abbattere il Muppet Theater e sfruttare il giacimento petrolifero scoperto recentemente al di sotto del terreno de I Muppet. Per allestire il The Greatest Muppet Telethon Ever e raccogliere i 10 milioni di dollari necessari per salvare il teatro Walter, Jason e Mary aiuteranno Kermit a riunire i Muppet, che hanno preso strade diverse: Fozzie ora lavora con una band chiamata the Moopets in un casinò di Reno, Miss Piggy è una redattrice di moda per taglie forti a Vogue Paris, Anger si trova in una clinica di Santa Barbara per il controllo della rabbia, e Gonzo è un magnate dell’idraulica.