Hyakkimaru, le fils d'un seigneur ayant pactisé avec des démons afin de faire prospérer ses terres, naît sans organes ni membres. Après avoir été rafistolé par un chirurgien compatissant, il arpente le pays en pourfendant les démons dans l'espoir de récupérer son corps. En chemin, il rencontre Dororo, un petit voleur espiègle, qui va l'accompagner tout au long de son périple.