Jahre nach den Ereignissen der Vorgängerserie The Real Ghostbusters haben die Geisterjäger ihren Job an den Nagel gehängt und sind ihrer eigenen Wege gegangen, da das Übernatürliche schon lange einen großen Bogen um New York macht. Nur Dr. Egon Spengler wohnt noch immer in der Feuerwache, dem alten Hauptquartier der Ghostbusters, um den Verbannungscontainer im Keller im Auge zu behalten, seine Forschungen voranzutreiben und am College eine Handvoll Schüler in paranormalen Dingen zu unterrichten. Als plötzlich wieder Geister ihr Unwesen treiben, bleibt ihm nichts anderes übrig, als seine vier Schützlinge als neues Team zu rekrutieren. Mit dabei: Okkultismus-Expertin Kylie Griffin, Müßiggänger Eduardo Rivera, der an den Rollstuhl gefesselte Sportler Garrett Miller und Technikspezialist Roland Jackson. Während sich die neuen Ghostbusters mit Protonenstrahlern und Geisterfallen bewaffnet ins Gefecht stürzen, übernimmt Egon die Rolle des Mentors.